Méthodologie et schéma de l'étude

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Baricitinib versus placebo ou adalimumab dans la polyarthrite rhumatoïde

Taylor PC et al. New England Journal of Medicine 2017;376:652-62.

L’étude RA-BEAM (1) est une étude de phase III internationale, contrôlée vs placebo et adalimumab, menée en double aveugle pendant 52 semaines chez 1307 patients présentant une polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère en réponse inadéquate au méthotrexate.

Cette étude avait pour objectif d’évaluer l’efficacité de baricitinib (à la dose de 4 mg une fois par jour) par rapport au placebo et à adalimumab en termes d’activité de la maladie, de prévention de la progression des lésions structurales, de ressentis des patients (capacité fonctionnelle, douleur articulaire, fatigue…) chez les patients en réponse inadéquate au méthotrexate. Le profil de tolérance d’une prise quotidienne de 4 mg de baricitinib était également évalué.

MÉTHODOLOGIE (1,2)

Objectif principal : démontrer la supériorité de baricitinib vs placebo sur l’ACR20 à 12 semaines

Critère principal : Taux de réponse ACR20 baricitinib vs placebo à la semaine 12

Critères secondaires majeurs :

  • Évaluation de l’efficacité du baricitinib 4 mg + MTX vs placebo + MTX :
     
    • A la semaine 12 :
      • Variation du score DAS28-CRP par rapport à l’inclusion
      • Variation du score HAQ-DI par rapport à l’inclusion
      • Proportion de patients avec un score SDAI ≤ 3,3
      • Résultats rapportés par les patients dans un journal quotidien électronique: sévérité de la rigidité articulaire matinale, durée de dérouillage articulaire matinal, pire fatigue, pire douleur articulaire
    • A la semaine 24 : Variation du score mTSS depuis l’inclusion
  • Évaluation de l’efficacité du baricitinib 4 mg + MTX vs adalimumab + MTX
    • A la semaine 12 :
      • Taux de réponse ACR20 (hypothèse de non infériorité puis supériorité)
      • Variation du score DAS28-CRP depuis l’inclusion (hypothèse de supériorité)

Autres critères secondaires :

  • ACR50 aux semaines 12, 24 et 52 (vs placebo et adalimumab)
  • ACR70 aux semaines 12, 24 et 52 (vs placebo et adalimumab)
  • DAS28-CRP et DAS28-VS aux semaines 24 (vs placebo et adalimumab) et 52 (vs adalimumab)
  • CDAI et SDAI aux semaines 12 (vs adalimumab), 24 (vs placebo et adalimumab) et 52 (vs adalimumab)
  • Variation du score mTSS aux semaines 24 (vs placebo et adalimumab) et 52 (vs adalimumab)

Evaluation de la tolérance
Analyses biologiques, évaluations de signes vitaux et autres analyses de tolérance réalisées lors des visites

Schéma de l’étude (1,2)

Les patients inclus ont été randomisés selon un ration 3:2:2 (Placebo : Baracitinib : Adalimumab)

Schéma de l'etude RA BEAM

Période A (sem 0 à 24) : période en double aveugle, contrôlée vs placebo et adalimumab. Les patients poursuivaient leur traitement par MTX. Le critère principal était évalué à la semaine 12 (baricitinib vs placebo).

Période B (sem 24 à 52) : période en double aveugle, contrôlée vs adalimumab. Les patients traités par placebo + MTX recevaient baricitinib 4 mg par jour + MTX à partir de la semaine 24. Les patients poursuivant l’étude jusqu’à la semaine 52 étaient éligibles pour participer à l’étude d’extension.

Période C (suivi post-traitement de 28 jours) : prévue pour les patients ne souhaitant pas participer à l’étude d’extension, ou ceux arrêtant prématurément leur traitement.

Traitement de secours : les patients étaient éligibles à un traitement de secours à partir de la semaine 16 s’ils étaient non-répondeurs (absence d’amélioration d’au moins 20% du nombre d’articulations douloureuses (NAD) et du nombre d’articulations gonflées (NAG) à la fois aux semaines 14 et 16). Après la semaine 16, le traitement de secours était administré à la discrétion de l’investigateur en fonction du NAD et du NAG. Ainsi, les patients non-répondeurs recevaient un traitement de secours par baricitinib 4 mg + MTX quel que soit leur groupe d’origine. Les patients insuffisants rénaux (40 ≤ DFG < 60 mL/min/1,73 m²) et non-répondeurs recevaient un traitement par baricitinib 2 mg.
Les posologies des traitements concomitants par corticoïdes et/ou AINS et/ou antalgiques pouvaient être modifiées et de nouveaux médicaments pouvaient être introduits.

Les patients ayant bénéficié du traitement de secours étaient considérés comme non-répondeurs dans l’analyse de l’efficacité.

Analyse statistique (1)

L’ensemble des analyses des critères de jugement a été effectué avec des tests bilatéraux et un risque alpha global de 5% (sauf exception mentionnée).

L’analyse de l’objectif principal (supériorité d’Olumiant® par rapport au placebo, évaluée sur le taux de réponse ACR20 à la semaine 12) et des critères secondaires majeurs a été réalisée sur la population en mITT (intention de traiter modifiée : ensemble des patients randomisés ayant reçu au moins une dose d’un traitement de l’étude soit 1305 patients) et confirmée sur la population en PP.

Une procédure de tests séquentiels hiérarchisés a été mise en place a priori pour le critère principal et les critères secondaires majeurs.

Principaux critères d’inclusion (1)

  • Patients âgés de plus de 18 ans
  • PR active définie par la présence de ≥ 6 articulations douloureuses sur 68, de ≥ 6 articulations gonflées sur 66 et d’une CRP ≥ 6 mg/L
  • Diagnostic de PR selon les critères ACR/EULAR 2010
  • Patients en réponse inadéquate au MTX (au moins 12 semaines de traitement avant l’entrée dans l’étude, dont au moins 8 à une dose stable de 15 à 25 mg par semaine sauf si une dose inférieure était médicalement justifiée), et n’ayant jamais été traités par un traitement de fond biologique (bDMARD)
  • Érosions articulaires : présence d’au moins 3 érosions articulaires au niveau de la main, du poignet ou du pied, documentées à partir d’un examen radiographique (lecture centralisée), ou présence d’au moins une érosion articulaire au niveau de la main, du poignet ou du pied, documentée à partir d’un examen radiographique (lecture centralisée), associée à la présence de FR (facteur rhumatoïde) et/ou d’ACPA (anticorps anti-protéines citrullinées).

Principaux critères de non inclusion (1)

  • Traitement antérieur par un bDMARD
  • Anomalies d’analyses biologiques à l’inclusion
  • Comorbidités augmentant le risque d’effets indésirables avec les médicaments de l’étude telle qu’une infection récente cliniquement sérieuse

ACR : American College of Rheumatology ; CDAI : Clinical Disease Activity Index ; DAS28 (Disease Activity Score sur 28 articulations) : basé sur les taux de CRP (DAS28-CRP) ou sur le taux de sédimentation des érythrocytes (DAS28-ESR) ; HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire–Disability Index) : score allant de 0 à 3, le plus haut score indiquant une plus grande invalidité ; CRP : taux de protéine C-réactive à haute sensibilité ; mTSS (van der Heijde modification of the total Sharp score) : score allant de 0 à 448, le plus haut score indiquant l’atteinte la plus grave  ; MTX : méthotrexate ; SDAI : score allant de 0,1 à 86,0, le plus haut score indiquant la plus grande activité de la maladie et un score de ≤ 3,3 indiquant une rémission. AINS : anti-inflammatoires non stéroïdiens ; DMARD : disease-modifying antirheumatic drug ; DFG : débit de filtration glomérulaire ; EULAR : European League Against Rheumatism ; R : randomisation

  • 1- Taylor PC et al. Baricitinib versus Placebo or Adalimumab in Rheumatoid Arthritis. New England Journal of Medicine 2017;376:652-62,
  • 2-Taylor PC et al. Baricitinib versus Placebo or Adalimumab in Rheumatoid Arthritis. New England Journal of Medicine. Supplementary Appendix.

PP-BA-FR-0322 – 18/01/61751780/PM/003-V3 – Décembre 2018

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