La voie de signalisation JAK-STAT, Une nouvelle voie dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR)

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La voie de signalisation JAK-STAT, Une nouvelle voie dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR)

La voie de signalisation JAK-STAT

Les familles des JAKs et STATs

Les JAKs (janus kinases) représentent une petite famille de tyrosines kinases associées à plusieurs cytokines et récepteurs de facteurs de croissance dont un certain nombre sont impliqués dans la régulation de l’hématopoïèse, l’immunité innée, les réponses immunitaires et inflammatoires. (1,2) La famille des JAKs comprend actuellement 4 membres : JAK1, JAK2, JAK3 et Tyk2 (tyrosine kinase 2). (3)

Les JAKs sont impliquées dans la pathogenèse de la PR : elles peuvent réguler l’activation des gènes impliqués dans la maturation et l’activation des leucocytes, mais également intervenir sur la production de cytokines et d’immunoglobulines. (4)

Les STATs (signal transducers and activators of transcription) permettent de relayer le signal des JAKs jusqu’au noyau de la cellule où ils activent alors l’expression de gènes pro-inflammatoires. (1,3,5) On dénombre à ce jour 7 isoformes de STATs. (1)

Les cytokines associées à la voie JAK-STAT

Plus de 60 cytokines sont connues pour être associées à la transmission du signal JAK-STAT. (6) Parmi ces cytokines, certaines pourraient avoir un rôle biologique dans l’inflammation de la membrane synoviale associée à la PR comme, par exemple, IFN, IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-10, IL-12. (7) Ces cytokines agissent sur divers types cellulaires impliqués dans la maladie (macrophages, cellules dendritiques, ostéoclastes, ostéoblastes, chondrocytes, synoviocytes). (8)

Comment se transmet le signal JAK-STAT impliqué dans la pathogenèse de la PR?

La transmission du signal JAK-STAT

La transmission du signal peut être décomposée en 5 étapes :

  • Fixation de la cytokine à son récepteur et oligomérisation des récepteurs (1)
  • Activation, par phosphorylation, des JAKs associées au domaine intracellulaire des récepteurs (1)
  • Phosphorylation des résidus tyrosines du récepteur créant des sites de fixation pour les STATs, recrutement des STATs et phosphorylation des STATs (1)
  • Dimérisation des STATs phosphorylés (1)
  • Migration des dimères STATs activés dans le noyau de la cellule, liaison des dimères à des séquences d’ADN spécifiques contribuant à l’activation de gènes impliqués dans les réponses inflammatoires et immunitaires (1,5)

Mécanisme de la voie JAK stat et des JAK inhibiteurs

La réponse inflammatoire

La transduction du signal intracellulaire de cytokines impliquées dans la pathogenèse de la PR via la voie JAK-STAT peut induire l’accumulation de cellules inflammatoires, l’auto-entretien de l’inflammation, la production de métalloprotéinase, l’induction et/ou la destruction du cartilage et de l’os. (9)

Comment agit la nouvelle classe des inhibiteurs de JAK dans le traitement de la PR ?

Les DMARDs synthétiques ciblés:

Après la découverte des DMARDs biologiques, l’amélioration de la compréhension de l’immunopathogenèse des rhumatismes inflammatoires a fait émergé des cibles thérapeutiques intracellulaires.(6)

Tandis que les DMARDs biologiques modulent des interactions extracellulaires entre protéines, des molécules synthétiques, petites et ciblées, appelées tsDMARDs (targeted synthetic DMARDs), pénètrent l’intérieur des cellules pour moduler des processus intracellulaires de façon spécifique.(6)

Les inhibiteurs de JAK

La voie JAK-STAT, utilisée par plusieurs cytokines pro-inflammatoires impliquées dans la PR, constitue une nouvelle cible thérapeutique Dans ce contexte, les DMARDs synthétiques ciblés inhibiteurs de JAK sont des petites molécules qui vont se fixer sur les JAKs pour bloquer l’activation de la voie de signalisation JAK-STAT. (10,11)

Les inhibiteurs de JAK, en inhibant la voie JAK-STAT, peuvent ainsi réduire la réponse immunitaire dans la PR. (5)

Mécanisme de la voie JAK stat et des JAK inhibiteurs

Nouvelle nomenclature des DMARDs en rhumatologie (12,13)

Une nouvelle nomenclature a été élaborée pour catégoriser les différents traitements de la PR : les traitements de fond «  synthétiques  » et les traitements de fond « biologiques » continuent de constituer les deux classes majeures des traitements de la PR mais on peut distinguer à présent parmi les traitements « synthétiques », les DMARDs « conventionnels » (csDMARD) et les DMARDs « ciblés » (tsDMARD). (12)

Mécanisme de la voie JAK stat et des JAK inhibiteurs tableau

Parmi la nouvelle classe des DMARDs synthétiques ciblés, les inhibiteurs de la voie des janus kinases (JAKs) constituent une nouvelle voie dans le traitement de la PR. (14)

  • 1- Seidel HM, et al. Pharmaceutical intervention in the JAK/STAT signaling pathway. Oncogene 2000;19(21):2645-56,
  • 2- Gisselbrecht S. Les récepteurs de cytokines. Hématologie 2003;9(6),
  • 3- Norman P. Selective JAK inhibitors in development for rheumatoid arthritis. Expert Opin Investig Drugs 2014;23(8):1067-77,
  • 4- McInnes IB, Schett G. The pathogenesis of rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2011;365(23):2205-19,
  • 5- Kubler P. Janus kinase inhibitors. Aust Prescr 2014;37:154-7,
  • 6- Mócsai A, et al. What is the future of targeted therapy in rheumatology: biologics or small molecules? BMC Med 2014;12:43,
  • 7- wierkot J, et al. The Activity of JAK/STAT and NF-κB in Patients with Rheumatoid Arthritis. Adv Clin Exp Med 2016;25(4):709-17,
  • 8-Miossec P. Kinase inhibition in rheumatoid arthritis: a big advance?Lancet 2013;381(9865):429-31,
  • 9- Tanaka Y. Current concepts in the management of rheumatoid arthritis. Korean J Intern Med 2016;31(2):210-8.
  • 10- emerano L, et al. Developments with investigational Janus kinase inhibitors for rheumatoid arthritis. Expert Opin Investig Drugs 2016;25(12):1355-9,
  • 11- O’Shea JJ, et al. Janus kinase inhibitors in autoimmune diseases. Ann Rheum Dis 2013;72 Suppl 2:ii111-5,
  • 12- Smolen JS, et al. Proposal for a new nomenclature of disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis 2014;73(1):3-5,
  • 13-Livre Blanc de la Rhumatologie Française 2015. Syndicat National des Médecins Rhumatologues de la Société Française de Rhumatologie du Collège Français des Médecins Rhumatologues,
  • 14- Cohen MS, Keystone EC. JAK Inhibitors for Rheumatoid Arthritis. Curr treat options in rheum 2015;1:305-19.

PP-BA-FR-0322 – 18/01/61751780/PM/003-V3 – Décembre 2018

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